[042] ＴＣＡ回路 TCA cycle (GB#106B01) | 基礎医学教育研究会(KIKKEN)Lab

●ミトコンドリアの中は異次元世界

ミトコンドリアの二重の膜で囲まれた一番内側にはマトリックス（matrix）と呼ばれる別世界がある。　 TCA 回路はその中で何種類もの酵素と反応物の連鎖反応として繰り返されている。　

今回のアニメーションの TCA 回路は，「回路」にこだわらず，反応物がぐるりと円環を描いてない。　ややこしさが限界を超えるので，反応にはたらく酵素も描いていない。　このプロセスの物質の出入りと反応物のカタチの変化だけを追っている。　かろうじて順にぐるぐる回しているのは，それぞれの反応の説明のための番号だ。（←この番号はこのサイトの中だけで通じる番号です。）　　念のために言っておくけど，本当の化学反応の動きは，もっともっと複雑で，もちろんここでは表現できない。　

●始めのほうだけ TCA

TCA はトリカルボン酸（TriCarboxylic Acid）の略号で，ここでは反応の入り口で現れるクエン酸（citric acid）や，それの一部が入れ替わった異性体（isomer）のイソクエン酸（isocitric acid）など，－COOH の形をしたカルボキシ基（carboxy group）を３つ持っている酸のことだ。　（昔はカルボキシル基と言っていたがいつのまにか国際基準で変更されたらしい。）　

ただし，カルボキシ基が３つあるのは，このイソクエン酸までで，反応の大部分はカルボキシ基が２つの物質で進む。　だから全体がトリカルボン酸で進む反応というわけではない。　ほかにクエン酸回路（citric acid cycle）とも呼ばれる。　特徴的な反応物で代表させているコードネームのようなものだし，発見者の名前をとってクレブス回路（Krebs cycle）とも呼ばれるけれど，いずれしても名前からは反応の意味は解らない。　

実際見ると，いろんなややこしい物質がめまぐるしく現れては消えていく。　といって意外なことにこの回路から，おなじみの ATP が直接でてくるわけではない。　結局， TCA 回路はいったい何をする回路なのだろうか。

● TCA 回路に燃料を放り込むCoA

この反応にまず入ってくる大事な物質はアセチルCoA，CH₃(C=O)-S-CoA だ。　　これは外からやってきたピルビン酸（pyruvic acid）や脂肪酸（fatty acid）から，ミトコンドリアの中で次から次と生み出されてくる。　（ピルビン酸の原料はブドウ糖，脂肪酸の原料は脂肪だ。）

CoA（こえー！）というのは補酵素Ａ（coenzyme A）という意味で，補酵素というのは，他の物質をいじるけど自分は傷つかない酵素（enzyme）と共同して，特定の反応を進める物質だ。　アセチルCoA という名前は CoA が主役みたいなイメージがするけど， TCA 回路の材料として大事なのは実は「アセチル」，つまり CoA につかまれている酢酸（acetic acid），CH₃CO(O^–) のほうだ。　

この「酢酸」は裸の酢酸ではなくて，ピルビン酸などから切り出されたばかりの，できたてほやほやの，エネルギーが多めの「熱い」酢酸で，CoA はその「熱い酢酸」を，熱いまま次々と燃料として TCA 「回炉」に放り込む作業員の役割をしている。　CoA の端っこのイオウ S は，熱い酢酸をしっかりつかむための道具みたいなものだ。　CoA はつかんでいる酢酸を「回炉」の入り口（反応１）でオキサロ酢酸（oxaloacetic acid）に押し付けると，手を離してまた次の仕事に移っていく。　働き者なのにタンパク質じゃないので「酵素」までは昇格できないのが残念だ。

●熱い酢酸からエネルギーを抜く反応

酢酸は 2 個の炭素C が繋がってできた化合物（2C)だ。　 TCA 「回炉」の入り口（反応１）で炭素４つの化合物，オキサロ酢酸（4C）と結合させられて，炭素６つのクエン酸（6C）ができる。　

ところが，その後いろんな酵素に寄ってたかっていじりまわされて，気が付くと最後の（反応８）で 4C のオキサロ酢酸に戻っていて，付け足したはずの炭素２つが消えている。　また最初に戻ってしまうから反応が「回路」を作っているということになる。

　消えた炭素はどこに行ったのかというと，途中で炭素１個の 二酸化炭素 CO₂ （1C）が２回，外れて飛んで行っている。　この炭酸ガスが，付け足した酢酸の成れの果てだ。　乱暴にまとめると， TCA 回路は CoA が放り込んだ酢酸を 2 個の炭酸ガスに変える反応の繰り返しなのだ。　もちろんただ変えただけではしようがない。　この酢酸を炭酸ガスに変える過程で大量のエネルギーがいろんなやり方で段階的に抜き取られていくところにこの反応回路の大事な意味がある。　

これが飲み込めれば，ひとまず抜き取り方は気にしなくても構わない。　とにかくそのエネルギーをもとに，この次のプロセスで ATP が大量生産される。　一方，炭酸ガスはもうこれ以上抜き取るエネルギーがなくなった化合物で，エネルギー的に見れば残りかすというわけだ。　

● TCA 回路から直接にATPは出てこない

教科書で習うエネルギーのカタマリといえば何と言っても人気者は ATP だ。　だけど，私たちが食べて取り込む，三大栄養素と言われる糖質と脂質とタンパク質はそれ全部が巨大なエネルギーのカタマリで，ATP は，そのエネルギーをいろんな用途に即座に使えるように適度な大きさに小分けしたものだ。　直接にATPを大量生産する工場は，ミトコンドリアの中でも内膜（ないまく，mitochondrial inner membrane）に組み込まれている電子伝達系（electron transport chain）と呼ばれる反応の装置だ。　

TCA 回路は電子伝達系が直接使える形で酢酸からエネルギーを抜き出す仕組みなのだ。　エネルギーの抜き取り方は気にしなくても構わないとは書いたけど， TCA 回路を参考書で調べると必ず，その抜き取り方の概要は書いてあって，やっぱり気になる人は多い。　ほんのポイントだけ説明すると，そこで使われる方法は 3 種類だ。

1) NAD^＋ ＋ エネルギー →　 NADH 　

2) FAD ＋ エネルギー →　 FADH₂　

3) GDP ＋ エネルギー →　 GTP　　
NAD^＋ はニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（Nicotinamide Adenine Dinucleotide），長たらしい名前だけど一個の物質の陽イオンで，NADH はそれの端っこに水素が一個結合したというだけのことだ。　だけどその裏で ATP のリン酸結合のおよそ 4 倍のエネルギーが NADH に吸い取られている。

　FADH₂ は NAD と同じように FAD，フラビン・アデニン・ジヌクレオチド（Flavin Adenine Dinucleotide）に水素が 2 個ついた形で，NAD よりちょっと少ない（はっきりした値は見つからなかったけれど）エネルギーを吸い取っている。　GTP のエネルギーは ATP と同じようなもので，実際，電子伝達系とは関係なしに，ミトコンドリア内で 1 分子の ATP に転換される。

● TCA 回路の一周は反応の一周じゃない

反応の入り口のクエン酸は炭素原子は 6 個で，回路の途中で炭酸ガスを 2 分子放り出して，炭素の数はまた 4 個に戻る。　炭素の数からいうと，回路が一周すると反応は完結する。　

ところがよく見ると，くっついた酢酸がそのまますぐに炭酸ガスに変わるほと単純じゃない。　最初に（反応３）でイソクエン酸から離脱するのはオキサロ酢酸のときからくっついているカルボキシ基の部分で，これは一巡前にやってきた酢酸の一部だ。　

続いて（反応４）でα－ケトグルタル酸（α-ketoglutaric acid ）から離脱するのは，なんとまたその前のまた前の周期（３巡前）のときにやってきた酢酸の一部なのだ。　意外なことに，オキサロ酢酸に結合した酢酸の炭素は最初の一周では全然，手を付けられていない。　

結局，結合した酢酸の 2 個の炭素は 4 周かけて，ゆっくり手間をかけてエネルギーを抜かれていくのだ。　同時に，回路を構成する反応物の炭素原子も 4 周かけて全部，入れ替わっていることになる。　ついでにいうと，終わりのオキサロ酢酸は一巡前のオキサロ酢酸とは形は同じでも中身は別物なのだ。

● 回路の一周で取り出されるエネルギー

炭素原子の運命は１周では終わらないけど，エネルギーの出入りだけなら，１周分を考えたら十分だ。　（反応３）と（反応４），それと（反応８）で NADH が合計 3 分子できる。　また（反応５）で GTP と，（反応６）で FADH₂ がそれぞれ １ 分子ずつできる。　 TCA 回路一周で酢酸 １ 分子分のエネルギーが全部抜かれて，これらの物質に移される。　

NADH と FADH₂ はすぐさま後のプロセス，電子伝達系に移されて ATP の産生に使われる。　NADH は物理的な標準状態だったら ATP の ７ 分子分のエネルギーは持っているけれど，ほかに使われるエネルギーもけっこうあって，ミトコンドリアの中で実際上できあがる ATP は 2.5 分子だと言われている。　

同じように FADH₂ から作られる ATP は 1.5 分子だという。　それで計算すると，2.5 × 3 ＋ 1.5 ＝ 9 分子の ATP に替わる。　それに GTP から ATP 1 分子が転換されるので，合計 10 分子の ATP が TCA 回路一周のエネルギー，つまり酢酸のエネルギーを使って産生される。　後で示すようにブドウ糖 1 分子からおよそ 30 分子の ATP が供給される。　酢酸はブドウ糖の３分の１の炭素原子２つからできていて，エネルギーもちょうど 3 分の 1 を供給できる高いエネルギーを持った化合物なのだ。

●ブドウ糖１分子から得られるエネルギー

実は TCA 回路に入る直前，ピルビン酸からアセチルCoA ができる過程でも 1 分子の NADH が発生しているので，それを合わせると，ミトコンドリアの中で，ピルビン酸 1 分子から 12.5 分子の ATP が生まれることになる。　

ピルビン酸はミトコンドリアの外で，１分子のブドウ糖から 2 分子作られる。　その過程（解糖系）でもエネルギーの抜き取りは行われていて，詳しいことはここでは省くけれど，1 分子のブドウ糖から ATP が 2 分子，それに NADH が 2 分子出てくる。　この NADH は TCA 回路の NADH と同様にミトコンドリアの電子伝達系で ATP 産生に使われるけれど，ミトコンドリアの中に移すのに若干エネルギーを消費するそうで，NADH が 2 分子で差引き 3 分子の ATP に変えられるそうだ。　

ということで，ブドウ糖から 2 分子のピルビン酸になる段階で，解糖＋電子伝達系で合計 5 分子の ATP が産生されることになる。（ミトコンドリアの関与なしで直接作られるのは 2 分子。）　 TCA 回路ではピルビン酸 １分子あたり ATP は 12.5 分子なので，2 分子だと 25 分子のATPとなり，合計すると，ブドウ糖 1分子から 30 分子の ATP が産生される計算だ。　

昔はブドウ糖１分子から産生される ATP は 38 分子だと教わったけれど，電子伝達系のATP産生効率が若干修正されて，その分，目減りしているということだ。　とはいえ，今でも 38 分子と記されている教科書はいくらでもあるし，日本人の常識としては 38 分子で全然かまわないようだ（笑）。　　簡単にまとめると
　↓
ブドウ糖（glucose）
　　　↓
　　　↓ 　　　　　　　　　　ATP×２
　　　↓ 　　NADH×２　　　　⇒　ATP×３　　
ピルビン酸×２
– – – – – – – – – – – – – –
　　　↓ 　（NADH×１）×２　⇒　ATP×５
　　　↓ 　 →　炭酸ガス×２
　　酢酸×２ （アセチルCoA）
　　　↓
（ TCA 回路）　（NADH×３）×２　⇒　ATP×１５
　　　↓ 　　　（FADH₂×１）×２ 　⇒　ATP×３
　　　↓　　　 （GTP×１）×２　 ⇒　ATP×２
　炭酸ガス×４

●炭酸ガスは2個の酸素原子が必要

当たり前だけど，炭酸ガスはつまり「二酸化炭素，CO₂」で，一個の炭素Cに 2 個の酸素原子 O がくっついている。　 TCA 回路では一周で 2 個の二酸化炭素が出ていくので，酸素原子はあわせて４個離れていく。　ところが，オキサロ酢酸に結合する酢酸の部分(アセチル基)を見ると，酸素は一つしか持っていない。　これだと全然足らない。　だから細胞は呼吸で酸素を吸い込んでいるのか，と思うと，実はそうではないという。　

炭酸ガスを作るために酸素原子 O を注ぎ足すのは，周りの水分子 H₂O の役目だ。　一周で 3 分子の水 H₂O が TCA 回路に入っているから，酸素原子が３個補給される。　それも水の酸素がすぐに二酸化炭素に入るのではなくて，いったんカルボキシ基などに組み込まれて，ぐるりと回路が巡回した時に二酸化炭素として離れていくので，炭素よりもさらに込み入った道筋を通る。　呼吸で吸い込んだ酸素ガス O₂ は， TCA 回路の次の段階の電子伝達系までは直接必要ないということだ。

●脂肪酸もアルコールもTCA 回路で

脂肪酸も，アセチルCoA として 2 個の炭素ごとに切り出されて TCA 回路でエネルギーを抜き取られるけれど，いくつも種類があって繋がっている炭素の数がまちまちなので，出来上がる ATP の数がブドウ糖みたいにはっきりしない。　とはいえ，身体を構成する脂肪酸はブドウ糖よりはずっと大きな分子で，炭素の数もずっと多いので，出来上がる ATP も当然多くなる。　平均値がどれくらいかは知らないが，炭素数 17 のステアリン酸（stearic acid）という脂肪酸だと 120 分子くらいの ATP ができるという。　脂肪は分子あたりのエネルギーが高い物質なのだ。

アルコール（エタノール，ethanol），C₂H₅OH は主に肝臓の細胞内で結局，ブドウ糖とは別のルートで一旦「酢酸」のカタチを経てアセチルCoA となって， TCA 回路で処理される。　つまり，大量の ATP を作り出すミトコンドリアでのエネルギー代謝のかなめはアセチルCoAであり，またそれがつかんでいる「酢酸」だと言えそうだ。　

この回路が明らかにされた当時は，発見したノーベル賞科学者，クレブス（Hans Krebs，1900-1981)によってクエン酸回路（citric acid cycle）と呼ばれていた。　今でもこの名前は使われているけれど，むしろ「酢酸エネルギー転化回路」とでも呼べばいいのにという気もする。　

クエン酸回路の燃料が「酢酸」だということだけ考えれば，アセチルCoA に至る反応をショートカットして，酢酸を細胞に直接，入れてやれば手っ取り早く大量の ATP ができてくるようにも思える。　昔から，疲れた身体には酢が効くと言われているのはそういう訳だったのかとあらためて感心する。　クエン酸も疲労回復に効くというのもその類だろう。　だけどショートカットも度が過ぎると，思わぬところに落とし穴があるので気を付けないといけないようだ。

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