[039] 卵巣周期 ovarian cycle (GB#110K02) | 基礎医学教育研究会(KIKKEN)Lab

※アニメーションのような，黄体期にも卵胞の発育が進むのはサルまでで，ヒトでは排卵するとすぐに，残りの発育中の卵胞は変性して脱落してしまうそうだ．　神戸大学・人体組織学カラースライド・データベース・017女の生殖器。　アニメーションおよびテキストを修正するか検討中です。（参考にした最近の欧米の文献では，原始卵胞が発育を初めて排卵されるまで数ヶ月はかかると書いてあるんですけどね。このままでいいか。）

●卵巣周期は卵の成熟期間よりずっと短い

女性が思春期に入ると，長い眠りから覚めた”卵細胞”が，だいたい月に一度，左右どちらかの卵巣（ovary）から外に放り出される。　卵細胞を受け止める卵管はからだの外の世界に通じる管だ。　原理から言うと，受精のとき，精子（sperm）と合体する相手は雌性配偶子（しせいはいぐうし，female gamete）である「卵子（ovum）」のはずだ。　だけど，排卵されるとき，この”卵細胞”はまだ卵子にはなりきっていない。　もともと”卵”や”卵細胞”という言葉は範囲が大変あいまいで，日本語でも英語でも実際，どの状態を指しているのかは，よくよく注意して聞かないと混乱する。　ちなみに卵子も卵細胞も英語では”ovum”というらしい。　つまり，区別できない（笑）。　というわけで，すっきりしないけれど，この”卵細胞”を放り出すこを排卵と言っている。
この排卵をはさんで前半の「卵胞期（らんほうき，follicular phase）」，後半の「黄体期（おうたいき，luteal phase）」を合わせたおよそ 28 日間の繰り返しは「卵巣周期（らんそうしゅうき，ovarian cycle）」と呼ばれている。　あくまでも排卵活動の繰り返しであって，卵成熟に必要な長さとは違う。　排卵される細胞はこの一回の卵巣周期ごとに目覚めて成熟すると勘違いされることも多いけれど，実はこの道のりは少なくとも何か月も前から準備されているというのが最近の定説らしい。

●卵細胞の準備は生まれる前から始まっている

卵細胞の源は体細胞分裂（somatic cell division）を繰り返して増殖する「卵原細胞（らんげんさいぼう，oognium）」という細胞だ。　男子の精原細胞(spermatogonium)の増殖は思春期になってからが盛んになるのに対して，卵原細胞の増殖は生まれるずっと前に早々と終わってしまっている。　胎児期の 4 か月から 6 か月くらいで，卵原細胞は数百万以上の数まで上り詰めると，今度は一転して減数分裂を始める。　生殖年齢はまだずっと先なのに，生まれる前でいきなり一斉に減数分裂を始めてしまうのだからびっくりする。　ところがこの分裂は準備にはいったところ「第一減数分裂前期（prophase of meiosis I）」で止まってしまって，それ以上の分裂行程は進まない。　細胞の核の中で染色体だけ複製されて細胞はひとつのままだ。　この中途半端な状態の細胞を「一次卵母細胞（primary oocyte）」と呼ぶ。　一個ずつの一次卵母細胞はとりあえず周りの細胞を寄せ集めて「原始卵胞（primodial follicle）」という小さなかたまりを作り，そのままこれから短くても十数年にもわたる長い眠りに入る。　

●原始卵胞は生まれる前から減り続ける

胎児の後半，ピークで数百万個だった原始卵胞は，赤ん坊が誕生する頃には，平均すると半分以下に減っている。　さらに一部の原始卵胞が目を覚ましだす思春期のころには 20 ～ 30 万個まで減っている。　この減り方は人によって多かったり少なかったり，かなりの幅があるらしいけれど，それ以後もとにかくどんどん減る一方で増えることはない。　その中で次世代につなぐ大事なタマゴが選び出されてくるのだ。

●眠ったまま成長する卵母細胞

めでたく思春期に入るころ，生き残った原始卵胞（と中の一次卵母細胞）の一部がようやく目を覚まし始める。　定期的に数百個ずつが成熟コースのステージに進むことが許され，その中で一次卵母細胞が，細胞分裂は止まったまま，じわじわと成長して大型化する。　　卵母細胞の周りでは顆粒膜細胞層（かりゅうまくさいぼうそう，granulosa cell layer）も発達を始め，顆粒膜細胞層と卵母細胞の間に透明帯（とうめいたい，zona pellucida）という層が作られ，卵胞は原始卵胞から一次卵胞（primary follicle）へと名前を変える。　ここでやっとファーストステージだ。　　成長によって，卵胞の大きさは原始卵胞の３倍か４倍の 100 μm 程度になる。　細胞が成長するためにはタンパクの合成が必要だ。　細胞分裂の途中では DNA は染色体の形になっているはずで，どうやってタンパク合成するのだろうと思ったら，減数分裂に入る前に，必要な mRNA を大量に作って，しかもそれを使わないで全部貯めているのだという。　冬眠に入る前の”食いだめ”のような感じだろうか？　

●第２，第３ステージでも卵母細胞は眠ったまま大きくなる

一次卵胞（と中の一次卵母細胞）の期間が数か月たつと，その中からセカンドステージに進める細胞がまた絞り込まれる。　顆粒膜細胞層の外側に卵胞膜細胞（＝莢膜細胞，theca cell）が増殖して細胞層を作り，卵胞の外側から，卵胞膜細胞層：顆粒膜細胞層：透明層：卵母細胞という構造がはっきりしてくる。　この状態の卵胞は「二次卵胞（secondary follicle）」と呼ばれる。　さらに数か月するとその中から第 3 ステージに進む数十個の卵胞が絞られる。　卵胞の中に卵胞腔（antrum）と呼ばれる空洞が出現して大きくなって，胞状卵胞（ほうじょうらんほう，antral follicle）という状態になってくる。　 これが「 3 次卵胞（tertiary follicle）」だ。　この第 3 ステージの状態で 1 ～ 2 か月過ぎると，いよいよ最後の一個が選ばれる最終決戦を迎える。　しかし，ここまで来ても，卵胞の中にあるのは減数分裂途中の一次卵母細胞なのだ。　卵母細胞の大きさは原始卵胞のときの 3 倍ほどになっている。　大型の胞状卵胞は，それを発見した 17 世紀の研究者の名前にちなんで「グラーフ卵胞（graafian follicle）」とも呼ばれる。　もっとも，発見者の Graff はその卵胞を”卵細胞”そのものだと思っていたそうだ。　もちろん，それは間違いだった。　卵母細胞自体の大きさは排卵する間際で 200 μm くらいにはなる。

●脳のホルモンが最終決戦の口火を切る

いよいよ最終の競争に挑もうとする卵胞の細胞は，脳（下垂体，pituitary gland）が分泌する性線刺激ホルモン（ゴナドトロピン，gonadotropin）に強く反応するようになる。　なかでも卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone，FSH）に対する感受性が高くなる。　FSH の分泌は排卵の直前に最も高くなるけれど，その 2 週間前から数日間，一時的に高くなる時期がある。　遠く子宮（uterus）の方では月経（menstruation）が起こっている期間だ。　ちょうどここで 3 次卵胞のホルモン感受性がぴったり合うと，卵胞と卵母細胞が急激に成長する。　卵胞期の始まりだ。　それまでじわじわと大きくなってきて直径 2 ミリくらいだった卵胞が，一日ごとに 2 割増しで膨張するから 10 日でおよそ 10 倍の 2 センチ以上までパンパンに膨れ上がる。　しかし，そこまで成長するのは”左右の”卵巣で多くて，ただひとつだけだ。　他の 3 次卵胞は急激な膨張についていけずに途中で脱落して，「閉鎖卵胞（atretic follicle）」となって消えていく。　

最後まで残った卵胞は「主席卵胞（しゅせきらんほう，dominant follicle）」という偉そうな名前で呼ばれる。　それまでの一年以上にわたる長い長い道のりで，数百の仲間の中から生き残ったただ一つの卵胞という賛辞だ。　
どうやってその最後の一つが選ばれるのか，わからない。　左右のどちらの卵巣から排卵されるのかも予想はつかないのだ。　平均すると確率的には二分の一になるかもしれないけれど，「左右で交互に排卵する」ってことはないらしい。

●最終の卵胞は性ホルモンの分泌腺になる

月経のあとに急激に膨らんだ 3 次卵胞の卵胞腔の中身，卵胞液（antral fluid）は女性ホルモンのエストロゲン（estrogen）の海だ。　卵胞の壁はエストロゲンの分泌腺でもある。　エストロゲンはステロイドホルモン（steroid hormone）のひとつで，卵胞からあふれて卵巣からも流れて，体中に行きわたるけれど，特に子宮に対しては，その内膜を刺激して厚く肥大させる働きをする。　ここでまた驚くことがある。　エストロゲンの元は”男性ホルモン（androgen）”なのだ。　卵胞の外側を取り巻く卵胞膜細胞がまず，男性ホルモンの主成分として知られる，テストステロン（testosterone)を分泌する。　そのテストステロンを，内側の顆粒膜細胞があらためてエストロゲンに変え，それが卵胞からあふれて体中をめぐるのだ。　卵胞膜細胞はもともと卵巣の間質細胞（stromal cell）が変身したものだ。　精巣（testis）でもテストステロンを作るのは間質細胞なので，なんだそうかと変に納得してしまう。　簡単にまとめると，男性は間質細胞のテストステロンがそのまま全身を流れ，女性はテストステロンを卵胞がエストロゲンに変えて，それが回るということだ。　

●排卵直前に減数分裂が再開する

排卵の 1 日半くらい前に，その直前には少し控えめだった脳下垂体からの性腺刺激ホルモンの分泌が急に増加する。　特に黄体形成ホルモン（luteinizing hormone，LH）の分泌がものすごい勢いで上昇すると，それが排卵開始の合図となる。　LHサージ（LH surge）と呼ばれる衝撃的なできごとだ。　ここで，ついに最後に残ったひとつの卵胞で，これまでずっと眠っていた減数分裂が再開する。　
ただし，やっと細胞分裂が完了する，と思いきや，出来上がるのは「二次卵母細胞（secondary oocyte）」という細胞で，ゲノムは半数の n にはなっているけど，まだこのままでは受精できない。　おまけに一次卵母細胞の分裂で 2 個の細胞のうち「二次卵母細胞」として選ばれるのは 1 個だけで，もう一つは”極体（きょくたい，polar body）”というなんだか訳のわからない小さな細胞（？）になって，それでも二次卵母細胞にくっついたままという，これまた中途半端な格好だ。　とにかくこの格好で卵母細胞はまわりの透明帯と一緒に卵巣の外に放り出される。　

●排卵のスリルは空中ブランコなみ

卵巣の外側はもともと，精巣の周りと同じ白膜（はくまく，tunica albuginea）という強い結合組織が包んでいて，容易に穴は開かないけれど，特別な酵素の働きで，一部に破裂孔（はれつこう，stigma）と呼ばれる口が開いて，卵胞が破裂する。　卵胞の周りにはいつの間にか卵胞膜細胞の一部から平滑筋も発達していて，それが収縮するらしい。　
排卵された”卵細胞”を受け取るのは，卵管の入り口で，ラッパの口にビラビラがついたような形の「卵管采（らんかんさい，fimbria of Fallopian tube）」だ。　しかし，卵管采と卵巣はどういうわけか，もともと離れ離れになっていて，そのままでは卵細胞はとてもじゃないが，卵管采には飛び移れない。　それが排卵の時期だけ，卵管采と卵巣の距離が近づいてきて，ちょうど空中ブランコの飛び移りのように”うまくいくと”，卵管采の中に吸い込まれるらしい。　うまくいくと，というわけだから，うまくいかないこともしょっちゅうで，そのときにはせっかくここまで勝ち抜いて成長したのに，飛び移れずに腹腔の中に落ちて，消滅してしまうのだ。　（くやしいだろうな．．．）　もっとも，飛び移れたとしても，一生のうちの 400 回ほどの排卵で，受精できるのはせいぜい数回でしかないのだけれど．．．。

●排卵してもまだ”卵細胞”じゃない

運よく卵管にまでたどり着いた二次卵母細胞は奇跡の卵母細胞だ。　この二次卵母細胞は排卵される過程でただちに次の，というか最後の減数分裂，「第二減数分裂（meiosis II）」を始める。　しかしこの減数分裂も，始まったと思ったら中期（metaphase）まで進行したところでひとまず止まる。　ただし今度は時間の期限付きだ。　だいたい 24 時間くらいのうちに，精子と合体する受精（fertilisation）がなければ，減数分裂は終わらないまま卵母細胞そのものがあわれ消滅してしまう。　一方，めでたく受精したら，つまり精子の染色体が細胞内に入ったら，ついに減数分裂が完了して，精子の染色体と合体するということで，結局，ゲノムが n の”卵細胞”の独立した，卵子の時間というのはまったく無いのだ。

●卵胞は排卵したあとも大事な仕事がある

排卵するまでは，卵胞は卵母細胞を維持して成長させる。　排卵が終わると，ちょっとした出血があるので一次的に赤くなるけど，今度は大急ぎで「黄体（おうたい，corpus luteum）」 という新しい分泌腺に変身してその後も面倒を見る。　黄体の組織を作っているのは卵胞の卵胞膜細胞と顆粒膜細胞だ。　さっきまでは主にエストロゲンだけを分泌していた細胞が，黄体になると，エストロゲンに加えて，同じ女性ホルモンの仲間でもプロゲステロン（progesterone）というちょっとだけカタチを変えたステロイドホルモンを大量に分泌する。　黄体期の始まりだ。

プロゲステロンは子宮内膜（endometrium）に働いて，受精した卵が着床（implantation）しやすい環境を準備する。　受精して着床すると，その信号は黄体に伝わる。　着床した後もプロゲステロンは妊娠の維持に働くので，黄体はその後も出産までプロゲステロンを出し続ける。　
一方，卵が受精せずに着床がなかったら，黄体は排卵後 12 日目あたりで退縮して「白体（corpus albicans）」になってしまい，エストロゲンとプロゲステロンの分泌を止めてしまう。　卵巣での女性ホルモン分泌が減少すると，脳下垂体では，それまで抑えられていたゴナドトロピン分泌が逆に高まり，新たな三次卵胞の成長をうながし，新たな卵胞期の始まりだ。

片や，黄体の退縮によるプロゲステロンの急激な減少は子宮内膜の深刻な栄養不足を引き起こす。　そのため内膜組織が崩壊して外に捨てられて月経になる。　古い内膜をはがして捨ててしまった後再び，卵胞期の成長する卵胞から出るエストロゲンが働いて，子宮内膜の肥厚（ひこう）が始まる。　
受精しなかった場合の，この子宮での繰り返しは「子宮内膜周期」で，卵巣でおきる繰り返しが「卵巣周期」だ。　両方をひっくるめたものを「月経周期」と呼ぶ。　教科書では２８日の周期となっているけれど，実際のところ調べてみると，人によって，時期によって日数にはかなりの変動があって，周期の予測はあまりあてにならないらしい。

●黄体とタマゴの関係

ニワトリのタマゴの卵黄は卵細胞そのものの中身で，栄養を貯め込んでいる部分だ。　つまり，どちらも黄色いけれど，卵黄と黄体は別ものだということがはっきりしている。　どちらも黄色いのは，黄色い色素のカロテノイド類（carotenoid）を大量に含んでいるためだ。　この色素は体内で作られるものではなくて，栄養物から取りこまれた色素が集められて貯まったものだという。　だから，この色素のない食べ物で育ったら卵黄は黄色くないらしい。　黄体の場合は，網膜の黄斑（macula lutea）も同様だというけれど，主となる色素は，黄体の色素なのでルテイン（lutein）という名前がつけられている。　強い抗酸化作用があるということだけど，卵黄と黄体のなかでどういう働きをしているのかは知らない。　
※食用のニワトリのタマゴは普通，未受精卵だ。　受精したかどうかは，タマゴになる前にはっきりするだろう。　しかし，受精していないのにあんなに立派なタマゴを作りだす意味はなんだろうか。

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